Генетическая лотерея

 
Наиболее частым фактором бесплодия у мужчин и женщин являются хромосомные аберрации – то есть большие перестройки внутри хромосом или изменение количества хромосом. Последние принято называть изменениями кариотипа – количественного и качественного состава ядерных хромосом.
 
Статистика показывает, что среди бесплодных мужчин увеличение копий Х хромосомы встречается в 27 раз чаще, чем у фертильных представителей мужского пола. Увеличение копий аутосом (неполовых хромосом) встречается в 5 раз чаще. У мужчин с азооспермией (наличием менее 10 миллионов сперматозоидов в 1 мл эякулята) изменение копийности и структуры аутосом встречается в 4 % случаев, что в 10 раз чаще по сравнению со здоровой мужской половиной популяции, при более высокой степени азооспермии (менее 5 миллионов сперматозоидов в 1 мл эякулята) этот показатель увеличивается до 20 раз (8 %).
Среди мужчин с изменением количества половых хромосом наиболее частым случаем является синдром Кляйнфельтера – кариотипы 47,XXY (47 хромосом, из них две Х хромосомы и одна Y хромосома), 48,XXXY, 49,XXXXY и т. д. В одном индивидууме могут встречаться разные кариотипы – это так называемый феномен мозаицизма, когда разные клетки одного и того же организма генетически отличаются друг от друга. Синдром Кляйнфельтера имеет множество фенотипических проявлений, одним из которых является азооспермия и бесплодие. Некоторые исследования показывают, что с синдромом Кляйнфельтера способность продуцировать функциональные сперматозоиды с нормальным набором хромосом иногда частично остается, что дает возможность использовать методы вспомогательных репродуктивных технологий (например, TESE – экстракция сперматозоидов из яичка) для извлечения этих сперматозоидов и последующего искусственного оплодотворения. Однако вследствие частого возникновения хромосомных аберраций в эмбрионах, полученных от оплодотворения яйцеклетки сперматозоидами отца с синдромом Кляйнфельтера, преимплантационная генетическая диагностика настоятельно рекомендуется к использованию.
Другими частыми для бесплодных мужчин кариотипами являются 47,XYY и 46,XX (описывается у мужчин как гермафродитизм, такой же кариотип свойственен здоровым женщинам). Среди них кариотип 47,XYY встречается в 4 раза чаще, чем в среднем в новорожденных мальчиках, однако фертильность таких мужчин варьируется от высокой степени азооспермии до полной фертильности. Кариотип 46,XX у мужчин часто объясняется переносом участка Y хромосомы на Х хромосому, такие мужчины всегда проявляют азооспермию.
Структурные изменения хромосом (например, делеция большого участка хромосомы) также являются частым фактором мужского бесплодия. Описаны случаи делеции длинного плеча Y хромосомы, несущего многие важные гены, определяющие развитие и поддержание половой функции. Мужчинам с такой делецией свойственны Сертоли-клеточный синдром – то есть полное отсутствие клеток-предшественников сперматозоидов в ткани семенников – и, как следствие, бесплодие. Хромосомные транслокации (перенос участка одной хромосомы на другую негомологичную хромосому) являются основной причиной олигоспермии и наиболее часто встречаются в хромосомах 13 и 14. Транслокации у мужчин не препятствуют оплодотворению, однако в подавляющем большинстве случаев приводят к самопроизвольному патологическому прерыванию беременности у женщин, вынашивающих ребенка от такого мужчины.
Существует несколько регионов Y-хромосомы, генетические изменения внутри которых (в основном, короткие делеции) часто связаны с мужским бесплодием. Эти регионы называются AZF локусами и делятся на три типа в зависимости от фенотипических проявлений: AZFa (встречается в 0,5–4 % случаев делеций в AZF), AZFb (1–5 %) и AZFc (встречается в 80 % случаев). Комбинации микроделеций в более чем одном из описанных трех регионов также встречаются, но с очень низкой частотой. Регион AZFa несет в себе два гена USP9Y и DDX3Y, микроделеции в которых вызывают Сертоли-клеточный синдром. Регион AZFb несет в себе 32 гена нескольких семейств и ответственен за нарушение и остановку мейоза в процессе сперматогенеза, приводящую к полной азооспермии. AZFc содержит 12 генов разной степени копийности, микроделеции которых приводят к вариабельным фенотипическим проявлениям от азооспермии до гипосперматогенеза – снижения количества функциональных сперматозиодов в семенной жидкости. Микроделеции региона AZFc могут передаться от отца к сыну вследствие сохранения фертильной функции и требуют дополнительного контроля. В целом, микроделеции AZF регионов являются частой причиной олигозооспермии (более 5 % случаев) и рекомендуются к анализу у мужчин с подозрением на бесплодие.
 
Помимо нарушений гаметогенеза бесплодие может также иметь и эндокринные причины, то есть развиваться вследствие нарушений функций желез внутренней секреции или рецепторов к продуктам их секреции. Редкие генетические вариации в гене андрогенового рецептора AR приводят к вариабельным фенотипическим проявлениям у мужчин в виде разной степени выраженности синдрома нечувствительности к андрогенам. Сперматогенез в таких случаях может быть либо слегка снижен, нарушен или полностью отсутствовать. Гипогонадотропный гипогонадизм является еще одним редким примером нарушения функции множества генов с не до конца изученной этиологией. Фенотипические проявления заболевания варьируются, наиболее явным примером проявления является синдром Каллмана, когда процесс полового созревания не завершается. Нарушение развития первичных и вторичных половых признаков с сопряженным бесплодием являются частыми спутниками заболевания. Другим связанным с эндокринной системой заболеванием является синдром персистирующих мюллеровых протоков, вызываемый генетическими вариациями в генах антимюллерова гормона AMH и его рецептора AMHR2 и приводящий помимо прочего к азооспермии. Некоторые мутации в генах лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и их рецепторов были описаны у мужчин с проявлениями гипогонадизма и азооспермии вследствие непосредственного участия ЛГ и рецептора ЛГ в сперматогенезе и формировании клеток Лейдига, продуцирующих тестостерон и другие гормоны. Функции ФСГ в контексте бесплодия мужчин пока что остаются не до конца изученными.
Моногенные заболевания (заболевания, вызываемые одной из нескольких генетических вариаций внутри одного гена) в некоторых генах также могут способствовать развитию бесплодия в виде количественных изменений сперматогенеза. Современные технологии исследований позволили связать, например, анемию Фанкони и гены FANCA, FANCM с олигоспермией, а мутации в генах TEX11, TEX14, TEX15, STAG3 – с нарушениями мейоза и олигоспермией. Качественные изменения сперматогенеза (изменение морфологии, подвижности и других функциональных параметров сперматозоидов) были связаны с генами AURKC, DPY19L2, ZPBP, PICK1, SPATA16 и DNAH1. Тестирование этих генов рекомендовано при обнаружении морфологических и функциональных изменений сперматозоидов.
Наиболее интересной причиной бесплодия у мужчин являются мутации гена CFTR, обычно приводящие к муковисцидозу. У большинства мужчин с муковисцидозом выявляется отсутствие семявыносящих протоков, что приводит к обструктивной азооспермии, то есть отсутствию сперматозоидов в семенной жидкости вследствие невозможности их транспорта из семенников. Известны случаи, когда даже незначительное снижение работы гена CFTR (например, при поломке гена только на одной из двух гомологичных хромосом) приводило к развитию обструктивной азооспермии без развития муковисцидоза.
Мутации в митохондриальной ДНК также могут приводить к нарушению фертильности у мужчин, а именно астенозооспермии – снижении мобильности сперматозоидов. Астенозооспермия является доминирующей причиной мужского бесплодия (около трети всех случаев) и связана с вариациями в генах, кодирующих некоторые транспортные РНК, расположенными в митохондриальной кольцевой ДНК.
Бесплодие часто является сопутствующим симптомом некоторых синдромов, характеризующихся широким спектром внешних проявлений. К таким синдромам относятся синдром Барде-Бидля, синдром Прадера – Вилли, первичная цилиарная дискинезия, синдром Нунан и миотоническая дистрофия.