Генетическая лотерея

Нобелевская премия
И вот мы наконец подошли к вопросам: что это за внутренние часы, как люди узнали об их существовании и как они связаны с генетикой?
На самом деле о существовании внутренних часов, которые предопределяют процессы, происходящие в организме в течение суток, догадывались давно. Уже более двухсот лет назад француз Жан-Жак де Меран, наблюдая за мимозой, заметил, что она меняет положение своих листьев в течение суток и, что удивительно, растение продолжало это делать даже при длительном нахождении в темноте. Это наблюдение в корне противоречило гипотезе о том, что ритмами полностью управляют факторы внешней среды.
Однако до современных представлений Мерану, конечно, было далеко. Ведь в те времена генетики как науки даже не существовало. Кардинально новая эра в понимании внутренних часов началась с того, что ученые выяснили: у плодовых мушек дрозофил есть period, ген, связанный с продолжительностью циркадных ритмов.
Гораздо позже это ген был выделен, а его продукт, названный PER, изучен. Оказалось, что он при непосредственном участии еще нескольких белковых компонентов и является теми самыми клеточными часами, контролирующими циркадные ритмы у дрозофилы. За это открытие в 2017 году трое американских ученых получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
У людей
У человека процесс немного более сложен. Как мы уже говорили выше, основным регулятором является область головного мозга в гипоталамусе. Как только изменяется ритм освещенности, активность системы PER в этом участке мозга меняется. А далее мозг регулирует циркадные ритмы в остальных участках организма за счет управления выделением гормона мелатонина.
Что будет, если нарушать ритм сон – бодрствование
Думаю, многим знакомы неприятные симптомы после длительного перелета, сопровождающегося сменой часовых поясов. Это так называемый джетлаг – явление, вызванное расхождением внутренних часов человека с природными часами в месте прибытия. Джетлаг может вызвать нарушения сна, аппетита, терморегуляции.
Однако существует и другой джетлаг – социальный. Социальный джетлаг вызван привычкой иметь два разных режима сна. Когда мы сокращаем сон в течение рабочей недели, мы накапливаем дефицит сна, а в выходные решаем «отоспаться». За выходные циркадные ритмы возвращаются к их естественной установке, но дальше неумолимо наступает понедельник и все закручивается по новой. Для многих эта «двойная жизнь» приводит к симптомам, которые очень напоминают симптомы смены часовых поясов.
  
Существует ли генетическая склонность к полноте?
 
В современном мире проблема ожирения вышла на первый план – образ жизни многих людей предполагает низкую физическую активность и повышенное потребление высококалорийных продуктов. Однако не все люди, живущие в таких условиях, будут страдать ожирением, и не все люди, страдающие ожирением, будут иметь одинаковое распределение жира в организме или испытывать одинаковые проблемы со здоровьем. Это происходит во многом от того, что в развитии ожирения важна и генетическая компонента.
В редких случаях ожирение бывает наследственным и вызывается специфическим вариантом одного гена (моногенное ожирение) или возникает в результате другого заболевания (синдром Прадера-Вилли, синдром Барде-Бидля). Однако в большинстве случаев ожирение является результатом сложных взаимодействий между генетикой и факторами окружающей среды (многофакторное ожирение).
Моногенное ожирение
Известно несколько генов, связанных с развитием моногенного ожирения. Расскажем о некоторых из них.
LEP
Ген LEP кодирует гормон лептин. Лептин вырабатывается после еды и помогает организму понять, что он уже сыт и больше есть не нужно. Этот гормон – один из регуляторов голода и насыщения. Врожденный дефицит лептина – редкое состояние, которое характеризуется быстрым увеличением веса после рождения, приводящим к тяжелому раннему ожирению, вызванному тем, что человек склонен к сильному перееданию из-за того, что организм после еды не получает сигнал к формированию насыщения.
 
LEPR
Мутации в LEPR, который кодирует рецептор к лептину, могут вызывать состояние, сходное с дефицитом лептина. Но механизм немного другой: лептин после еды вырабатывается, но клетки к нему не чувствительны и, как следствие, опять не наступает формирование чувства насыщения.
POMC
Дефицит белка РОМС приводит к нарушению выработки α-меланоцитстимулирующего гормона. Из-за роли этого гормона в регуляции аппетита и пигментации классическим проявлением является рыжий цвет волос и тяжелое ожирение.
MC4R
Рецепторы меланокортина (MC4R) в большом количестве содержатся в области мозга, участвующей в регуляции аппетита. Исследования на грызунах показывают, что связывание MC4R с α-меланоцитстимулирующим гормоном подавляет аппетит. Мутации в данном гене этот механизм нарушают, и человек не ощущает сытости, что ведет к перееданию.
Многофакторное ожирение
Определение того, какие гены, варианты или механизмы связаны с многофакторным ожирением, – нетривиальная задача. Наиболее изучен локус FTO, который был выявлен более десяти лет назад и содержит шесть генов. Но даже несмотря на его значимую связь с ожирением, конкретные механизмы, с помощью которых FTO влияет на массу тела, полностью не установлены. Исследования на мышах показали, что FTO играет большую роль в усвоении клеткой питательных веществ. Если пытаться объяснить проще, то FTO можно сравнить с переключателем в головном мозге с голода на насыщение, и если он работает плохо, то страдает формирование насыщения, что ведет к перееданию и набору веса. Помимо гена FTO, было выявлено и несколько других локусов, связанных с ожирением. Например, были обнаружены варианты около гена TMEM18. Дефицит белка, кодируемого этим геном, у мышей приводит к увеличению массы тела из-за повышенного потребления пищи.
Также были обнаружены локусы около генов CADM1, NEGR1 и в гене CADM2.
Эти локусы и их взаимодействие активно изучаются, однако пока нельзя сказать, что мы знаем достаточно о вкладе генетики в многофакторное ожирение.
Можно ли бороться, если есть генетическая склонность?
Когда заболевание вызвано одной мутацией и вклад окружающей среды ограничен, как в случае моногенного ожирения, генетический тест может помочь в правильной диагностике причины ожирения у пациентов. Вариантом лечения ожирения с учетом генотипа является введение рекомбинантного человеческого лептина пациентам с его дефицитом из-за мутаций в гене LEP. Хотя врожденный дефицит лептина встречается исключительно редко, заместительная лептиновая терапия оказалась чрезвычайно полезной для этих пациентов за счет значительного снижения потребления пищи, массы тела и жировой массы и нормализации эндокринной функции.
Вторым средством лечения ожирения, основанным на генотипе, является сетмеланотид – селективный агонист MC4R, который недавно был одобрен FDA для лечения редких состояний моногенного ожирения, включая дефицит LEPR, PCSK1 и POMC.
 
Что касается многофакторного ожирения, то здесь на первый план выходит изменение образа жизни. Генетические тесты здесь не дадут волшебного рецепта похудения. Однако много компаний все еще дают такие манящие, но пустые обещания.
 
Если человек придерживается сбалансированного питания, не имеет проблем пищевого поведения и получает достаточную физическую нагрузку, вероятнее всего, что он никогда не столкнется с проблемой ожирения, даже имея генетическую склонность. В частности, по результатам исследований повышенная физическая активность и здоровое питание могут ослабить эффект FTO на 30–40 %.